Probiotika zur unterstützenden Behandlung der Colitis ulcerosa

 

Welche Probiotika können wirksam in Ergänzung zur Standard-Therapie der Colitis ulcerosa angwendet werden?


Dieser Beitrag bewertet die aktuelle Studienlage zur Wirksamkeit von Probiotika bei der unterstützenden Behandlung der Colitis ulcerosa. In zahlreichen Studien wurde die Wirksamkeit von Probiotika zur Aufrechterhaltung der Remission bei Colitis ulcerosa untersucht. Klinische Studien zur Wirksamkeit von Probiotika für die Induktion einer Remission bei Colitis ulcerosa ergaben ermutigende, wenn auch widersprüchliche Ergebnisse.



Wirkmechanismus von Probiotika bei Colitis ulcerosa

Es wird vermutet, dass gestörte Immunantwort auf intestinale Mikroorganismen bei genetisch prädisponierten Personen eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von entzündlichen Darmerkrankungen spielen könnte und es gibt eine Reihe überzeugender Daten für diese Hypothese. Normale Darmbakterien spielen vermutlich eine zentrale Rolle in der Pathogenese durch eine kontinuierliche antigene Stimulation, die eine chronische Darmschädigung verursacht. Eine überzeugende biologische Rationale unterstützt die Verwendung von Probiotika und Präbiotika zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen. Viele probiotische Stämme weisen entzündungshemmende Eigenschaften auf, u.a. durch ihre Wirkungen auf verschiedene Immunzellen, eine verminderte Sekretion proinflammatorischer Zytokine und der Induktion von anti-inflammatorischen Zytokinen (8).

Probiotika sind laut Definition der Weltgesundheitsorganisation lebende Mikroorganismen, die einen positiven Gesundheitseffekt haben, wenn sie in genügender Menge zugeführt werden. Ihre Effekte sind dosisabhängig und stammspezifisch.


Klinische Studien zur Wirksamkeit von Probiotika

Übersichtsarbeiten, Metaanalysen

Mehrere Reviews und Metaanalysen zu Probiotika wurden in den letzten Jahren in Bezug auf die Induktion einer Remission bei Colitis ulcerosa durchgeführt. In einem Cochrane Review aus dem Jahr 2007 bewertet die Autoren die Wirksamkeit von Probiotika im Vergleich zu Placebo oder der Standardbehandlung mit 5-Aminosalizylat, Sulfasalazin oder Kortikosteroide (4). Nur 4 randomisierte kontrollierte Studien erfüllten die Einschlusskriterien. Ergebnisse: Die Autoren schlussfolgerten, dass die Kombination aus konventioneller Therapie und Probiotika die Remissionsrate bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Colitis ulcerosa nicht verbessert. Allerdings fanden sich Hinweise darauf, dass die Therapieergänzung um Probiotika die Krankheitsaktivität günstig beeinflusst. Diese erste, überwiegend negative Bewertung kann auf die bis zu diesem Zeitpunkt eher geringe Zahl an veröffentlichten, qualitativ hochwertigen Studien zurückgeführt werden.

In einer späteren Metaanalyse von Sang et al. (10), veröffentlicht im Jahr 2010, wurde bei der Induktion einer Remission und bei der Erhaltungstherapie die probiotische und die nicht-probiotische Behandlung bei der Colitis ulcerosa verglichen. Dreizehn randomisierte kontrollierte Studien erfüllten die Auswahlkriterien. Auch diese Studienergebnisse legten nahe, dass die Verwendung von Probiotika keinen zusätzlichen Vorteil bei der Induktion einer Remission der Colitis ulcerosa zeigen. Bei der Erhaltungstherapie hingegen war die unterstützende Probiotika-Therapie offensichtlich besser als die nicht-probiotische Therapie; das heißt, die Rezidivrate in der Probiotika-Gruppe war signifikant niedriger als in der Nicht-Probiotika-Gruppe während der Erhaltungstherapie.

Eine Cochrane Metaanalyse aus dem Jahre 2011 bestätigt, dass es in den betrachteten Studien keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Probiotika und Mesalazin in Bezug auf die Aufrechterhaltung einer Remission bei Patienten mit Colitis ulcerosa gab. Über ein Rezidiv wurde in 40,1% der Patienten in der Probiotika-Gruppe im Vergleich zu 34,1% der Patienten in der Gruppe Mesalazin berichtet (3 Studien, 555 Patienten, OR 1,33).
Insgesamt kommt diese Cochrane Metaanalyse allerdings zu dem Ergebnis, dass auf Basis der geringen Patientenzahlen in kontrollierten Studien keine ausreichenden Schlüsse zur Wirksamkeit von Probiotika bei der Erhaltung einer Remission bei Colitis ulcerosa gezogen werden können (7).

In einer neueren Bewertung von Jonkers und Mitarbeitern (1) zeigten sich nur in Subgruppen Hinweise auf eine Wirksamkeit. Zu den Probiotika mit möglicherweise positivem Einfluss zählen E. coli Nissle (Mutaflor) und das verschiedene Stämme umfassende Produkt VSL#3. Zu diesen Probiotika liegen mehrere veröffentlichte, randomisierte kontrollierte Studien zur Induktion der Remission bei erwachsenen Patienten mit Colitis ulcerosa vor. Eine weitere Metaanalyse aus dem Jahr 2014 kommt zu dem Ergebnis, dass insbesondere das Probiotikum VSL#3 bei Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa die Remissionsrate im Vergleich zu Kontrollbehandlungen erhöht. Auch bei der Erhaltung einer Remission bei Patienten mit einer Pouchitis war VSL#3 der jeweiligen Vergleichsbehandlung signifikant überlegen (11).


Studienübersicht zu ausgewählten Probiotika

 

VSL#3

Für das aus acht verschiedenen Bakterienstämmen zusammengesetzte Produkt VSL#3 zeigten sich in mehreren Studien Hinweise auf eine Wirksamkeit bei Colitis ulcerosa.
Für VSL#3 konnte ein signifikanter Vorteil im Vergleich zur Kontrollbehandlung bei der Induktion einer Remission bei aktiver Colitis ulcerosa dokumentiert werden (5).
Beispielsweise konnte in einer kürzlich veröffentlichten Metaanalyse aus 5 Studien mit zusammen 441 Patienten der Nachweis erbracht werden, dass VSL#3 die Krankheitsaktivität gemessen mit dem Colitis-Disease-Acitivity-Index signifikant stärker reduzierte als Placebo (44,6 % vs. 25,1 %). Auch die Responderrate lag mit 53,4 % signifikant höher als unter der Placebo-Behandlung (29,3 %). Untersucht wurde auch, ob die Gabe von VSL#3 bei Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa eine Remission induzieren kann. Den Ergebnissen zufolge konnte unter VSL#3 eine Remissionsrate von 43,8 % im Vergleich zu nur 24,8 % bei Patienten unter Placebo dokumentiert werden. Es wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen in den Studien beobachtet. Diese Ergebnisse wurden unter einer täglichen Dosierung von 3,6 x 109 CFU erreicht. Dementsprechend positiv fällt auch die Beurteilung der Studienergebnisse durch die Autoren der Metaanalyse aus: VSL#3 ist bei Anwendung als ergänzende Behandlung zu konventionellen Therapie bei Patienten mit milder bis mäßig stark ausgeprägter Krankheitsaktivität in ausreichend hoher Dosierung wirksamer als die Standard-Therapie allein (5).
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Escherichia coli Nissle 1917

Es wurden mehrere Studien veröffentlicht, in denen die Wirksamkeit des probiotischen Stammes von Escherichia coli Nissle 1917 (Mutaflor) zur Aufrechterhaltung einer Remission bei Colitis ulcerosa im Vergleich entweder zu Placebo oder zur Standardtherapie untersucht wurde. In einer Doppelblind-Studie (3) erhielten 120 Patienten mit nicht aktiver Colitis ulcerosa randomisiert entweder Mesalazin 500 mg dreimal täglich oder eine orale Zubereitung von E. coli Nissle über einen Zeitraum von 12 Wochen. Geprüft wurde die Wirksamkeit bei der Vorbeugung eines Rezidivs der Krankheit. Studienziele waren der Nachweis der Gleichwertigkeit der beiden Therapiemodalitäten in Bezug auf den klinischen Aktivitätsindex (CAI), die Rezidivrate, die rezidivfreie Zeit und eine umfassende Beurteilung. Ergebnisse: der CAI zeigte zu Beginn und am Ende keine signifikanten Unterschiede (p = 0,12) zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Die Rezidivraten waren 11,3 % unter Mesalazin und 16,0 % unter E. coli (nicht signifikant), auch die rezidivfreien Zeiten waren für Mesalazin und E. coli (103 +/- 4 Tage und 106 +/- 5 Tage) vergleichbar. Die Gesamtbeurteilung fiel für beide Gruppen ähnlich aus. Die Verträglichkeit der Behandlung wurde in beiden Gruppen als gut bewertet. Die Schlussfolgerung dieser Studie lautet, dass die probiotische Behandlung mit E. coli Nissle 1917 eine weitere Option für die Erhaltungstherapie der Colitis ulcerosa darstellt.

Anschließend wurde zur Bestätigung dieser Ergebnisse von der gleichen Forschergruppe eine weitere, allerdings größere doppelblinde, Doppel-Dummy-Studie zum Nachweis der Gleichwertigkeit von Escherichia coli Nissle 1917 und Mesalazin bei der Aufrechterhaltung der Remission bei Colitis ulcerosa durchgeführt (2). Die Patienten erhielten entweder das Probiotika (Escherichia coli Nissle 1917) 200 mg einmal täglich (n = 162) oder Mesalazin 500 mg dreimal täglich (n = 165) für 12 Monate. Die Beurteilung der Wirksamkeit erfolgte klinisch und durch eine endoskopische Untersuchung mit histologischer Beurteilung von Gewebeproben. Die Per-Protokoll-Analyse ergab Rezidive bei 40/110 (36,4 %) der Patienten in der E.coli-Gruppe und 38/112 (33,9 %) in der Mesalazin-Gruppe (Nachweis der Äquivalenz, P = 0,003). Subgruppenanalysen zeigten keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf die Dauer und Lokalisation der Krankheit. Das Sicherheitsprofil und Verträglichkeit wurde für beide Gruppen als gut bezeichnet. Auf Basis der Ergebnisse dieser zweiten Studie schlussfolgerten die Autoren, dass E. coli Nissle 1917 eine äquivalente Wirksamkeit und Sicherheit wie Mesalazin bei der Aufrechterhaltung einer Remission bei Patienten Colitis ulcerosa aufweist (2).

Eine neuere Untersuchung hat die Frage geprüft, ob die Gabe von E. coli Nissle 1917 (Mutaflor) bei Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa eine Remission induzieren kann (9). In dieser Studie erhielten 100 Patienten mit aktiver Colitis jeweils zwei unterschiedliche Behandlungen hintereinander und zwar zusätzlich zu ihrer Standard-Therapie. Die Patienten erhielten randomisiert entweder das Antibiotikum Ciprofloxacin oder Placebo für eine Woche, gefolgt von einer 7 wöchigen Behandlung mit E. coli Nissle 1917 oder Placebo. Insgesamt gab es demnach 4 verschiedene Behandlungsgruppen (Cipro/E.coli, Placebo/E.coli, Cipro/Placebo, Placebo/Placebo). Ergebnisse: Überraschendes Ergebnis war, dass in der Gruppe, die E.coli Nissle 1917 erhielten (Placebo/E.coli) weniger Patienten eine Remission erreichten als in der reinen Placebo-Gruppe (Placebo/Placebo). Auch in der Gruppe, die zunächst Ciprofloxacin und dann E.coli erhalten hatte (Cipro/E.coli), lag die Remissionsrate niedriger als unter der Placebo-Gabe (Cipro/Placebo). Zudem lag die Zahl der Therapie-Abbrecher in der E.coli-Gruppe am höchsten. Ein wichtiges Maß für eine Heilung der Mukosa stellt der Nachweis von Blut im Stuhl dar. Am Ende der Behandlung wurde nur für 29 % der Patienten in der Placebo/E.coli-Gruppe über kein Blut im Stuhl berichtet, während in den übrigen Behandlungsgruppen jeweils bei über 60 % der Patienten der Stuhlgang frei von Blut war.
Zusammenfassend weisen diese Ergebnisse darauf hin, dass eine zusätzliche Behandlung einer aktiven Colitis ulcerosa mit E.coli Nissle 1917 keinen Vorteil gegenüber der alleinigen Standard-Therapie aufweist (9).


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Eine weitere Placebo-kontrollierte Untersuchung hat geprüft, ob die topische Behandlung mit E.coli Nissle 1917 mittels Klistier bei ausschließlichem Befall des distalen Kolons wirksamer ist als Placebo (6). Dazu erhielten 90 Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa einmal täglich 10, 20 oder 40 ml E.coli Nissle als Klysma für mindestens 2 Wochen. Nach 2, 4, 8 Wochen wurde die Krankheitsaktivität gemessen. Ergebnis: Die Zahl der Responder in der ITT-Analyse lag in der E.coli-Nissle-Gruppe nicht signifikant höher als unter der Placebo-Anwendung. Wurden hingegen nur die Per-Protokoll-Anwender betrachtet, also diejenigen, die die Anwendung vollständig über den gesamten Studienzeitraum durchgeführt hatten, so zeigte sich eine Dosis-Wirkungsbeziehung in der Art, dass bei den Patienten mit der höchsten E.coli-Nissle-Dosierung (40 ml) die Zeit bis zur Remission am kürzesten war.


Lactobacillus GG

Zur Wirksamkeit von Lactobacillus GG bei Colitis ulcerosa liegen nur wenige kontrollierte Studien vor.
In einer Untersuchung zur Aufrechterhaltung einer Remission erhielten 187 Patienten mit nicht aktiver Colitis ulcerosa randomisiert Lactobacillus GG (18 x 109 lebensfähigen Bakterien pro Tag, 65 Patienten), Mesalazin in einer Dosierung von 2400 mg pro Tag, 60 Patienten) oder die Kombination aus Lactobacillus GG + Mesalazin (62 Patienten). Als Wirksamkeitsparameter wurden die Krankheitsaktivität sowie endoskopische und histologische Befunde nach 6 und 12 Monaten ermittelt. Der primäre Endpunkt war die Dauer der Aufrechterhaltung der Remission. Ergebnisse: Die Auswertung ergab keine signifikanten Unterschiede zwischen den drei Behandlungsgruppen in der Rezidivrate nach 6 (p = 0,44) und 12 Monaten (p = 0,77). Bei der Verlängerung der rezidivfreien Zeit deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die Behandlung mit Lactobacillus GG effektiver zu sein scheint als Standardbehandlung mit Mesalazin.
  Zusammenfassend sprechen diese Studienergebnisse für eine mögliche Wirksamkeit von Lactobacillus GG zur Aufrechterhaltung der Remission bei Patienten mit Colitis ulcerosa (12).

Verträglichkeit

In den bisher veröffentlichten Studien zur Anwendung von Probiotika bei Colitis ulcerosa konnte eine insgesamt gute Verträglichkeit nachgewiesen werden. In keiner der Studien wurden schwerwiegende unerwünschte Nebenwirkungen berichtet. Auch in der Langzeit-Anwendung von bis zu 12 Monaten fanden sich keine Hinweise auf unerwartete Nebenwirkungen.

Diskussion und Fazit

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Literatur


1. Jonkers D, Penders J, Masclee A, Pierik M. Probiotics in the management of inflammatory bowel disease: a systematic review of intervention studies in adult patients. Drugs 2012; 72: 803-823.
2. Kruis W, Fric P, Pokrotnieks J, Lukás M, Fixa B, Kascák M, Kamm MA, Weismueller J, Beglinger C, Stolte M, Wolff C, Schulze J. Maintaining remission of ulcerative colitis with the probiotic Escherichia coli Nissle 1917 is as effective as with standard mesalazine. Gut 2004; 53: 1617-1623.
3. Kruis W, Schütz E, Fric P, Fixa B, Judmaier G, Stolte M. Double-blind comparison of an oral Escherichia coli preparationand mesalazine in maintaining remission of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: 853-858.
4. Mallon P, McKay D, Kirk S, Gardiner K. Probiotics for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2007; (4): CD005573.
5. Mardini HE, Grigorian AY. Probiotic mix VSL#3 is effective adjunctive therapy for mild to moderately active ulcerative colitis: a meta-analysis. Inflamm Bowel Dis. 2014 Sep;20(9):1562-7.
6. Matthes H, Krummenerl T, Giensch M, Wolff C, Schulze J. Clinical trial: probiotic treatment of acute distal ulcerative colitis with rectally administered Escherichia coli Nissle 1917 (EcN). BMC Complement Altern Med. 2010 Apr 15;10:13.
7. Naidoo K, Gordon M, Fagbemi AO, Thomas AG, Akobeng AK. Probiotics for maintenance of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2011; (12): CD007443 [PMID: 22161412].
8. Orel R, Kamhi Trop T. Intestinal microbiota, probiotics and prebiotics in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol. 2014 Sep 7;20(33):11505-11524.
9. Petersen AM, Mirsepasi H, Halkjær SI, Mortensen EM, Nordgaard-Lassen I, Krogfelt KA. Ciprofloxacin and probiotic Escherichia coli Nissle add-on treatment in active ulcerative colitis: A double-blind randomized placebo controlled clinical trial. J Crohns Colitis. 2014 Jun 24. pii: S1873-9946(14)00184-6. [Epub ahead of print]
10. Sang LX, Chang B, Zhang WL, Wu XM, Li XH, Jiang M. Remission induction and maintenance effect of probiotics on ulcerative colitis: a meta-analysis. World J Gastroenterol. 2010 Apr 21;16(15):1908-15.
11. Shen J, Zuo ZX, Mao AP. Effect of probiotics on inducing remission and maintaining therapy in ulcerative colitis, Crohn's disease, and pouchitis: meta-analysis of randomized controlled trials. Inflamm Bowel Dis. 2014 Jan;20(1):21-35.
12. Zocco MA, dal Verme LZ, Cremonini F, Piscaglia AC, Nista EC, Candelli M, Novi M, Rigante D, Cazzato IA, Ojetti V, Armuzzi A, Gasbarrini G, Gasbarrini A. Efficacy of Lactobacillus GG in maintaining remission of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2006 Jun 1;23(11):1567-74.




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