Wirkt Melatonin bei Bluthochdruck, Epilepsie, Tinnitus und Depression?


 

Bei welchen Erkrankungen und Funktionsstörungen wurde Melatonin bisher untersucht?



Hintergrund

Während die Wirksamkeit von Melatonin bei Schlafstörungen, insbesondere im Zusammenhang mit einem Jetlag gut belegt ist, gibt es weitere mögliche Anwendungsgebiete von Melatonin, für die bisher überzeugende Wirksamkeitsnachweise fehlen. Im Folgenden wird die Studienlage zur Wirksamkeit von Melatonin u.a. zu Behandlung von Bluthochdruck, Epilepsie, Tinnitus und Depression dargestellt und bewertet. Darüber hinaus wird die Wirkung von Melatonin bei Schlaf-Wach-Störungen als Folge von Schichtarbeit und bei der Behandlung einer Abhängigkeit von Benzodiazepinen analysiert. Erste Daten deuten zudem darauf hin, dass Melatonin sich günstig auf bestimmte Formen des Übergewichts bzw. der Adipositas auswirken könnte.




Wirkt Melatonin blutdrucksenkend? Einfluss von Melatonin auf den nächtlichen Blutdruck 

 

Patienten mit nächtlicher Hypertonie haben ein höheres Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen wie Herzinfarkt und Schlaganfall.

Die chirurgische Entfernung der Zirbeldrüse (Hypophyse), die Hauptquelle von zirkulierendem Melatonin, bewirkt eine allmähliche und anhaltende Erhöhung des Blutdrucks. Umgekehrt, wenn Melatonin Nagetieren verabreicht wird, denen die Hypophyse zuvor entfernt wurde, dann wird der normalerweise zu beobachtende Blutdruckanstieg abgeschwächt.

Beim Menschen steht der nächtliche Anstieg des endogen zirkulierenden Melatonins in einem umgekehrten Verhältnis zur Abnahme des Blutdrucks in der Nacht. Unter den Patienten mit Hypertonie zeigen einige eine ausgeprägte Senkung des Blutdrucks in der Nacht (sogenannte "extrem Dippers"), während andere nur eine geringe Abnahme des systolischen und diastolischen Drucks in der Nacht aufweisen ("Non-Dippers"). Langzeitstudien dieser Patienten zeigen, dass Non-Dippers ein deutlich erhöhtes Risiko haben, frühzeitig zu versterben. Die langfristige Behandlung von Bluthochdruck mit Melatonin induziert einen messbaren Rückgang beim nächtlichen systolischen und diastolischen Blutdruck. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Melatonin bei bestimmten Formen der Hypertonie (mit unzureichend nächtlicher Blutdrucksenkung) wirksam zur Blutdrucknormalisierung beitragen kann (9).

In einer Metaanalyse wurde die Wirksamkeit von Melatonin zur Senkung erhöhter nächtlicher Blutdruckwerte geprüft (4). Sieben Studien mit 221 Teilnehmern wurden in die Analyse eingeschlossen (drei mit verzögerter Freisetzung und vier mit schneller Freisetzung von Melatonin). Die Metaanalyse aller sieben Studien zeigte keine signifikanten Auswirkungen von Melatonin im Vergleich zu Placebo auf den nächtlichen Blutdruck. Allerdings ergab die Subgruppenanalyse, dass Melatonin mit verzögerter Freisetzung (Slow-release Melatonin) deutlich den nächtlichen Blutdruck reduzierte, während die schnell freisetzende Formulierung von Melatonin keine Wirkung hatte. Der systolische und diastolische Blutdruck sank deutlich unter der verzögerten Freisetzung von Melatonin (-6,1 mmHg systol; -3,5 mmHg diastol.). Die Verträglichkeit von Melatonin wurde als gut bewertet.
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Fazit: Die zusätzliche Gabe von retardiertem Melatonin zur antihypertensiven Therapie erwies sich in den analysierten Studien zur Behandlung der nächtlichen Hypertonie als wirksam und sicher (4).






 

Epilepsie

 

Die Epiphyse (Zirbeldrüse) wirkt in erster Linie, aber nicht ausschließlich durch Melatonin, ihr wird die Rolle eines "Beruhigungsorgans" zugeschrieben, dass das homöostatische Gleichgewicht fördert. Melatonin stabilisiert die elektrische Aktivität des zentralen Nervensystems und bewirkt eine schnelle Synchronisation des Elektroenzephalogramms (EEG). Tiere, denen die Epiphyse entfernt wurde, neigen zu Krampfanfällen. Neuere Erkenntnisse aus experimentellen Untersuchungen legen nahe, dass Melatonin in verschiedenen Epilepsie-Modellen antikonvulsiv wirkt, d.h. gegen das Auftreten von Krämpfen wirkt.

In einer Untersuchung bei Kindern, die zu Krampfanfällen neigten, wurden niedrigere Melatoninspiegel als bei gesunden Kindern beobachtet (3).

Eine Metaanalyse vom März 2016 zur Wirksamkeit von Melatonin bei der unterstützenden Therapie der Epilepsie kommt zu keinen eindeutigen Ergebnissen. Die eingeschlossenen Studien waren von schlechter methodischer Qualität, die Anfallshäufigkeit wurde nicht systematisch erfasst, so dass die Daten nicht in einer Metaanalyse zusammengefasst werden konnten. Daher war es nicht möglich, eine Aussage über die Wirkung von Melatonin auf die Anfallshäufigkeit oder den Einfluss auf die Lebensqualität bei Menschen mit Epilepsie zu treffen (1).

Es besteht daher weiterhin Bedarf an großen, methodisch überzeugenden, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien, um die Rolle von Melatonin bei der Epilepsie zu untersuchen. Es ist noch nicht vollständig klar, ob ein Mangel an Melatonin für Anfälle prädisponiert und ob unter hohen Melatoninspiegeln die Wahrscheinlichkeit von Anfällen abnimmt (6).



Schichtarbeit

 

In den USA arbeiten 29 % der Erwerbstätigen im Schichtbetrieb. In Deutschland dürfte die Rate ähnlich hoch liegen. Schichtarbeit ist mit verminderter Schlafdauer, beeinträchtigter Schlafqualität und reduzierter Aufmerksamkeit während der Nachtarbeit verbunden. Oft werden Arzneimittel eingenommen, um den unangenehmen Nebeneffekten der Schichtarbeit entgegenzuwirken.

Schichtarbeit führt zu Schlaf-Wach-Störungen, die Schläfrigkeit während der Nachtschicht verursachen und die Schlaflänge und Qualität tagsüber nach der Nachtschicht verringern. In ihrer schwersten Form wird dies auch als Schichtarbeit-Schlafstörung bezeichnet.

In einer Übersichtsarbeit wurde die Wirksamkeit von Melatonin bei Schlaf-Wach-Störungen infolge von Schichtarbeit geprüft. Berücksichtigt wurden randomisierte, kontrollierte Studien und Crossover-Studien an Personen, die in ihrer aktuellen beruflichen Tätigkeit im Schichtdienst beschäftigt waren (einschließlich Nachtschichten) und die entweder über Schlafprobleme klagten oder nicht. Primäre Endpunkte waren Schlaflänge und Schlafqualität während der arbeitsfreien Zeit sowie Wachheit und Schläfrigkeit oder Müdigkeit bei der Arbeit (7).
Neun Studien untersuchten die Wirkung von Melatonin.
Ergebnisse: Melatonin (1 bis 10 mg) kann den Daten zufolge nach der Nachtschicht die Schlafdauer während des Tagesschlafs erhöhen (mittlere Differenz: 24 Minuten). Auch die Nachtschlafzeit verlängert sich im Vergleich zu Placebo (mittlere Differenz: 17 Minuten). Eine Dosis-Wirkungsbeziehung wurde nicht beobachtet. Die Einschlafzeit (Schlaflatenz) wurde durch die Melatonin-Anwendung im Vergleich zur Placebo-Einnahme nicht verkürzt. Zusammenfassend liefern die bisher durchgeführten Studien Hinweise, dass Melatonin nach einer Nachtschicht die Schlafdauer verlängert, ohne aber andere Parameter der Schlafqualität zu beeinflussen (7).


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Benzodiazepin-Entzug – Absetzen von Schlafmitteln

 

Ein abruptes Absetzen von Benzodiazepinen als Schlafmittel führt häufig zu Nebenwirkungen wie Angst und Schlaflosigkeit. Diese Symptome verhindern häufig die Beendigung der Benzodiazepin-Einnahme bei langfristigen Anwendern.
Melatonin verbessert das Einschlafen, die Dauer und die Qualität des Schlafes. Durch die Verminderung der Schlaflosigkeit bei denjenigen, die versuchen Benzodiazepine abzusetzen, könnte Melatonin das Ausschleichen von Benzodiazepinen erleichtern.

Das Ziel einer Metaanalyse war es, die Wirkung von Melatonin im Vergleich zu Placebo beim Absetzen von Benzodiazepinen bei Erwachsenen zu untersuchen.
In die Analyse wurden 6 Studien mit zusammen 322 Teilnehmern eingeschlossen. Das Durchschnittsalter lag bei 64 Jahren. In den Studien wurden unterschiedliche Strategien des Ausschleichens der Benzodiazepine angewandt, dabei wurde über eine Dauer zwischen 4 und 10 Wochen Melatonin verabreicht.
Ergebnisse: Melatonin hatte keinen Einfluss auf die Quoten eines erfolgreichen Benzodiazepin-Entzugs. Auffällig war die große Heterogenität der Studienergebnisse. Auch die Wirkung von Melatonin auf die Schlafqualität zeigte uneinheitliche Ergebnisse.

Fazit: Melatonin hatte keinen Einfluss auf den Benzodiazepin-Entzug, auch der Einfluss von Melatonin auf die Schlafqualität erbrachte keine einheitlichen Ergebnisse (11).



Tinnitus

 

Derzeit gibt es noch keine befriedigende Behandlung für Tinnitus. Zur Anwendung von Melatonin bei Tinnitus liegen erste Hinweise für positive Effekte auf die begleitenden Schlafstörungen vor.
In einer Übersichtsarbeit wurden 5 Studien bewerten, in denen entweder Melatonin als einzige Behandlung oder als Teil einer Kombinationstherapie eingesetzt wurde. Insgesamt konnte diese Analyse die Wirksamkeit von Melatonin bei Tinnitus nicht bestätigen. Die Studien wiesen zum Teil deutliche methodische Schwächen auf. Einzig die durch den Tinnitus bedingten Schlafstörungen zeigten eine Besserung unter der Melatonin-Gabe (8).



Depression

 

Die klassische endogene oder "nicht-saisonale" Depression ist neben dem Kardinalsymptom der Niedergeschlagenheit auch durch Schlaflosigkeit (besonders frühes Erwachen am Morgen), einer Verminderung des Appetits und Gewichtsverlust charakterisiert. Zu den Veränderungen im Stoffwechsel zählt auch ein zu früher Beginn der nächtlichen Melatonin-Freisetzung. Bei diesen Personen wird häufig, wenn auch nicht sehr ausgeprägt, eine Phasenvorverlegung beim Schlaf-Wach-Rhythmus beobachtet ("Morgenmenschen"). Die klassische Depression beginnt in der Regel im Frühjahr und hält über den Sommer an, also zu einer Zeit, in der die Helligkeitsdauer verlängert ist. Diese Gruppe kann von einer induzierten Phasenverzögerung profitieren (Verkürzung der Lichtphasen) z.B. durch eine Exposition mit hellem Licht am Abend und späterem Aufstehen unter Vermeidung von hellem Licht am Morgen und einer Melatonin-Gabe (vor allem von verzögert freisetzendem Melatonin) eingenommen am späten Abend oder unmittelbar vor dem Schlafengehen.

Nächtliche Melatoninspiegel sind bei Patienten mit manifester Depression häufig niedrig. Dies gilt besonders für Patienten mit gestörter Hypophysen-Nebennieren-Antwort auf eine exogene Kortikosteroid-Gabe (abnormer Dexamethason-Hemmtest). Darüber hinaus besteht häufig ein gestörtes Cortisol-Sekretionsmuster (verändertes Cortisol-Tagesprofil).
Gesunde Personen mit einer Disposition für eine getrübte Stimmung (milde oder episodische Depression) zeigen ebenfalls erniedrigte nächtliche Melatoninspiegel.

Der Zusammenhang zwischen Melatonin-Spiegel und Hypophysen-Funktion auf der einen Seite und Stimmungsschwankungen auf der anderen Seite wird durch epidemiologische und chrono-biologische Befunde gestärkt. Beide, die saisonalen affektiven Störungen (SAD) und die klassische nicht-saisonale Depression zeigen ein ausgeprägt jahreszeitliches Auftreten mit Spitzen im Herbst und Frühjahr. Dies deckt sich mit den Talspiegeln der natürlichen, jahreszeitlichen Melatonin-Schwankungen.

In einer Metaanalyse wurde die Wirksamkeit von Melatonin nicht nur zur Behandlung, sondern auch zur Vorbeugung der Depression untersucht (5). Die Daten aus zehn Studien mit zusammen 486 Patienten flossen in zwei Metaanalysen ein. Die Melatonin Dosen variierten zwischen 0,5 und 6 mg täglich und die Länge der Nachbeobachtung lag zwischen 2 Wochen und 3,5 Jahren. Drei Studien wurden mit Patienten, die zu Studienbeginn keine Depression aufwiesen, durchgeführt. In Sechs Studien zeigten sich Verbesserungen beim Depressions-Score sowohl in der Melatonin- als auch in der Placebo-Gruppe; es konnte aber kein signifikanter Unterschied festgestellt werden. Eine Studie fand eine statistisch signifikante prophylaktische Wirkung von Melatonin und eine andere dokumentierte eine relevante Wirkung von Melatonin bei manifester Depression im Vergleich zu Placebo.

Die Ergebnisse aller betrachteten Studien zusammenfassend, gibt es keine überzeugenden Belege für eine klinisch relevante Wirkung von Melatonin auf die Symptome einer Depression. Auch eine prophylaktische Wirkung von Melatonin ist den Daten zufolge eher unwahrscheinlich (5).



Übergewicht als Folge einer Depression

 

Häufige Stimmungsschwankungen, Schlafstörungen und ein gesteigerter Appetit können wesentlich zu Übergewicht bei postmenopausalen Frauen beitragen. Hormonelle Veränderungen in den Wechseljahren sind entscheidend an dieser Symptomatik beteiligt. Aufgrund der zahlreichen Einschränkungen der Hormonersatztherapie sind die Forscher auf der Suche nach alternativen Behandlungsmethoden.

In einer Placebo-kontrollierten Studie wurde die kombinierte Gabe von einem Antidepressivum (Fluoxetin, Serotonin-Wiederaufnahmehemmer) und Melatonin bei übergewichtigen Frauen mit gesteigertem Appetit, depressiven Symptomen, Ängstlichkeit und Schlafstörungen untersucht (2). Für den Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Fluoxitin (z.B. Fluctin®) ist eine appetithemmende Wirkung beschrieben. Da diese Wirkung aber nicht konsistent in allen Studien nachgewiesen werden konnte, wurde geprüft, ob eine Kombination mit Melatonin sich günstig auf den Appetit und das Körpergewicht auswirkt.

Die Studie umfasste 64 übergewichtige Frauen nach der Menopause im Alter von 54 bis 65 Jahren mit erhöhtem Appetit. Sie wurden in zwei Gruppen randomisiert. In der Gruppe I (n = 30) wurde Fluoxetin (20 mg morgens) und Placebo (abends) für 24 Wochen verabreicht. Die Gruppe II (n = 34) erhielt Fluoxetin (20 mg morgens) und Melatonin (5 mg am Abend) über den gleichen Zeitraum. Die Hamilton-Skala zur Bewertung von Angst (HARS), die Beck-Depressions-Skala (BDI), der Index zum Schweregrad von Schlaflosigkeit (ISI) und der Body-Mass-Index (BMI) wurden verwendet, um den Gesundheitszustand und die Wirksamkeit der Behandlung zu beurteilen.
Ergebnisse: Nach 24 Wochen wurde eine vergleichbare und statistisch signifikante Reduktion der Symptome von Angst und Depression in beiden Gruppen beobachtet. Auffällig war die stärkere Rückbildung bei dem Symptom Schlaflosigkeit unter der Kombination mit Melatonin: In der Gruppe I, verringerte sich die ISI-Score von 14,9 ± 2,5 Punkte auf 10,9 ± 1,9 Punkte und in der Gruppe II (+Melatonin) von 15,8 ± 2,4 Punkte auf 7,7 ± 1,5 Punkte.
Bei dem Einfluss auf das Körpergewicht zeigten sich die deutlichsten Unterschiede zugunsten von Melatonin: In der Gruppe I wurde beim BMI keine Reduktion erreicht, während sich in der Gruppe II der BMI von 30,9 ± 3,1 auf 26,3 ± 3,2 (statistisch signifikant) verringerte. Die Autoren schließen daraus, dass die kombinierte Verabreichung von Fluoxetin und Melatonin Stimmung, Schlafstörungen und Appetitstörungen bei postmenopausalen Frauen günstig beeinflusst (2).

 Unabhängig von dieser Studie gibt es zahlreiche Belege für eine vorteilhafte Wirkung von Melatonin auf die verschiedenen Symptome und Komplikationen von Adipositas (10). Dennoch, die Mechanismen, die dieser Wirkung zu Grunde liegen, sind noch weitgehend unbekannt.


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Weitere Blog-Beiträge zur Wirksamkeit von Melatonin:


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Literatur / Quellenangaben

1.         Brigo F, Igwe SC. Melatonin as add-on treatment for epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Mar 17;3:CD006967. [Epub ahead of print]

2.         Chojnacki C, Walecka-Kapica E, Klupinska G, Pawlowicz M, Blonska A, Chojnacki J. Effects of fluoxetine and melatonin on mood, sleep quality and body mass index in postmenopausal women. J Physiol Pharmacol. 2015 Oct;66(5):665-71.

3.         Dabak O, Altun D, Arslan M, Yaman H, Vurucu S, Yesilkaya E, Unay B. Evaluation of Plasma Melatonin Levels in Children With Afebrile and Febrile Seizures. Pediatr Neurol. 2016 Apr;57:51-5.

4.         Grossman E, Laudon M, Zisapel N. Effect of melatonin on nocturnal blood pressure: meta-analysis of randomized controlled trials. Vasc Health Risk Manag. 2011;7:577-84.

5.         Hansen MV, Danielsen AK, Hageman I, Rosenberg J, Gögenur I. The therapeutic or prophylactic effect of exogenous melatonin against depression and depressive symptoms: a systematic review and meta-analysis. Eur Neuropsychopharmacol. 2014 Nov;24(11):1719-28.

6.         Jain S, Besag FM. Does melatonin affect epileptic seizures? Drug Saf. 2013 Apr;36(4):207-15.

7.         Liira J, Verbeek JH, Costa G, Driscoll TR, Sallinen M, Isotalo LK, Ruotsalainen JH. Pharmacological interventions for sleepiness and sleep disturbances caused by shift work. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Aug 12;8:CD009776.

8.         Miroddi M, Bruno R, Galletti F, Calapai F, Navarra M, Gangemi S, Calapai G. Clinical pharmacology of melatonin in the treatment of tinnitus: a review. Eur J Clin Pharmacol. 2015 Mar;71(3):263-70.

9.         Reiter RJ, Tan DX, Korkmaz A. The circadian melatonin rhythm and its modulation: possible impact on hypertension. J Hypertens Suppl. 2009 Aug;27(6):S17-20.

10.       Szewczyk-Golec K, Woźniak A, Reiter RJ. Inter-relationships of the chronobiotic, melatonin, with leptin and adiponectin: implications for obesity. J Pineal Res. 2015 Oct;59(3):277-91.

11.       Wright A, Diebold J, Otal J, Stoneman C, Wong J, Wallace C, Duffett M. The Effect of Melatonin on Benzodiazepine Discontinuation and Sleep Quality in Adults Attempting to Discontinue Benzodiazepines: A Systematic Review and Meta-Analysis. Drugs Aging. 2015 Dec;32(12):1009-18.



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