Calcium zur Behandlung des Prämenstruellen Syndroms – wirksam oder unwirksam?


Hintergrund 

Für eine Reihe von Nährstoffen konnte in den vergangenen Jahren ein relevanter Einfluss auf die Stimmungslage von Patientinnen mit prämenstruellen Beschwerden nachgewiesen werden. Einer der Mineralstoffe mit nachgewiesener Wirkung auf die Symptome eines Prämenstruellen Syndroms ist Calcium. Schon länger war bekannt, dass weibliche Geschlechtshormone einen Einfluss auf den Calciumstoffwechsel haben. Eine Beeinträchtigung des Calciumstoffwechsels kann zu affektiven Störungen führen, die denen beim Prämenstruellen Syndrom gleichen. 


Das Prämenstruelle Syndrom 

Das Prämenstruelle Syndrom (PMS) ist als eine Kombination aus psychologischen und körperlichen Beschwerden definiert. Zu den häufigen psychischen Symptomen zählen Reizbarkeit, Aggression, innerer Anspannung, Angst und Depression. Hinzu kommen körperliche Beschwerden wie Kopfschmerzen, Flüssigkeitsansammlungen und überempfindliche Brüste. Zusätzlich kann es zu einer Gewichtszunahme kommen. Symptome eines PMS sind der Mehrzahl aller Frauen aus eigener Erfahrung bekannt und führen bei etwa einem Drittel zu regelmäßig wiederkehrenden Beschwerden. Bei knapp 5 % der Frauen sind die Symptome des Prämenstruellen Syndroms so ausgeprägt, dass sie die Lebensqualität deutlich beeinträchtigt. Prämenstruelle Beschwerden treten in der zweiten Zyklushälfte auf und verschwinden in der Regel mit dem Einsetzen der Blutung. Besonders häufig sind Frauen zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr betroffen. Die Ursachen des Prämenstruellen Syndroms sind bisher nicht eindeutig geklärt. Als Ursache werden hormonelle Schwankungen und ein Ungleichgewicht bestimmter Neurotransmitter angenommen. Auch Störungen im Calcium- und Vitamin-D-Stoffwechsel werden als mögliche Ursache diskutiert. 
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Wirkmechanismus von Calcium beim Prämenstruellen Syndrom  

Untersuchungen belegen die Schwankungen von Parametern des Calcium- und Vitamin-D-Stoffwechsels während des Menstruationszykluses. Hormone wie das PTH oder 1,25-Dihydroxyvitamin-D variieren mit dem Zyklus, Gleiches gilt für den Calciumspiegel im Blut und im Urin (2). 


Studien zur Wirksamkeit von Calcium beim Prämenstruellen Syndrom 

In mehreren Studien konnte wiederholt die Wirkung von Calcium auf die Symptomatik beim PMS bestätigt werden. Bereits im Jahre 1989 fand sich in einer kleineren Placebo-kontrollierten Studie an 32 Frauen ein positiver Einfluss von Calcium auf die PMS-Symptomatik. Nach einer Calciumgabe (1000 mg tgl.) über drei Monate berichteten 73 Prozent der behandelten Frauen über einen Rückgang der Symptome (1). 

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In einer weiteren Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie wurden diese Ergebnisse im Wesentlichen bestätigt. Junge Studentinnen mit ausgeprägten Symptomen eines Prämenstruellen Syndroms erhielten für drei Monate täglich zweimal 500 mg Calcium oder Placebo. Im Ergebnis zeigten sich insbesondere eine Besserung von allgemeiner Müdigkeit und eine Abnahme depressiver Symptome (4). 

Dass eine gute Calcium- und Vitamin-D-Versorgung sich günstig auf die PMS-Symptome auswirkt, bestätigte eine weitere Untersuchung. In dieser Studie erhielten die Frauen nur in der zweiten Zyklushälfte täglich Calcium und Vitamin D. Auch unter dieser Behandlung besserten sich die Beschwerden, allerdings war die Wirkung eher gering ausgeprägt (5). 


Fazit 

Die bisherigen Studienergebnisse zusammenfassend, scheint ein Behandlungsversuch des Prämenstruellen Syndrom mit Calcium gerechtfertigt. Insbesondere Frauen mit einer unzureichenden Calciumzufuhr über die Ernährung und typischen Symptomen eines PMS könnten von einer Calcium-Supplementation (≥ 1000 mg/Tag) profitieren.


Weitere Informationen zur Wirksamkeit von Naturheilmitteln beim Prämentruellen Syndrom:



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Literatur: 

1. Thys-Jacobs S, Ceccarelli S, Bierman A, Weisman H, Cohen MA, Alvir J. Calcium supplementation in premenstrual syndrome: a randomized crossover trial. J Gen Intern Med. 1989 May-Jun;4(3):183-9. 

2. Thys-Jacobs S, McMahon D, Bilezikian JP. Cyclical changes in calcium metabolism across the menstrual cycle in women with premenstrual dysphoric disorder. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Aug;92(8):2952-9. 

3. Thys-Jacobs S, Starkey P, Bernstein D, Tian J. Calcium carbonate and the premenstrual syndrome: effects on premenstrual and menstrual symptoms. Premenstrual Syndrome Study Group. Am J Obstet Gynecol. 1998 Aug;179(2):444-52. 

4. Ghanbari Z, Haghollahi F, Shariat M, Foroshani AR, Ashrafi M. Effects of calcium supplement therapy in women with premenstrual syndrome. Taiwan J Obstet Gynecol. 2009 Jun;48(2):124-9. 

5. Khajehei M, Abdali K, Parsanezhad ME, Tabatabaee HR. Effect of treatment with dydrogesterone or calcium plus vitamin D on the severity of premenstrual syndrome. Int J Gynaecol Obstet. 2009 May;105(2):158-61. 


 Link: Calciummangel bei Ausdauersportlern


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Mönchspfeffer zur Behandlung des Prämenstruellen Syndroms - wirksam oder unwirksam?

 

Wirkt Agnus castus bei Brustschmerzen und Dysmenorrhö?



Profitieren Frauen mit Wechseljahresbeschwerden von einer Behandlung mit Mönchspfeffer?



Welche weiteren Fragen werden in diesem Beitrag beantwortet?

  • Bei welchen Erkrankungen werden Mönchspfeffer-Extrakte angewendet?
  • Welche Dosierungen von Mönchspfeffer-Extrakten werden empfohlen?
  • Wie wirkt Mönchspfeffer?
  • Ist die Wirksamkeit von Mönchspfeffer durch überzeugende Studiendaten belegt?
  • Welche Nebenwirkungen sind unter der Einnahme von Mönchspfeffer-Extrakten möglich?
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Hintergrund

Der Mönchspfeffer wird in der Naturheilkunde beim Prämenstruellen Syndrom, bei Zyklusstörungen und Wechseljahresbeschwerden eingesetzt.

Mönchspfeffer (Vitex agnus-castus) ist eine Pflanzenart der Gattung Vitex aus der Familie der Lippenblütler (Lamiaceae).

Die Anwendungsgebiete für Arzneipflanzen wurden bereits vor Jahren von der Kommission E des ehemaligen Bundesgesundheitsamtes in einer Monographie festgelegt. Für Vitex agnus-castus (Keuschlammfrüchte-Trockenextrakt) werden in der Monographie Regeltempoanomalien (Zyklusstörungen), prämenstruelle Beschwerden und Mastodynie (Brustschmerzen) genannt.

Mönchspfeffer-Extrakte (Keuschlammfrüchte-Extrakte) sind in Deutschland auch als Arzneimittel zugelassen (u.a. Agnus castus STADA®, MÖNCHSPFEFFER-ratiopharm®, Agnucaston®, Strotan®, Agnolyt® MADAUS). Als Anwendungsgebiet gelten: Rhythmusstörungen der Regelblutung (Regeltempoanomalien), Spannungs- und Schwellungsgefühl in den Brüsten (Mastodynie), monatlich wiederkehrende Beschwerden vor Eintritt der Regelblutung (prämenstruelle Beschwerden).


Mönchspfeffer zur Behandlung des Prämenstruellen Syndroms



Das Prämenstruelle Syndrom

Das Prämenstruelle Syndrom (PMS) ist als eine Kombination aus psychologischen und körperlichen Beschwerden definiert. Zu den häufigen psychischen Symptomen zählen Reizbarkeit, Aggression, innere Anspannung, Angst und Depression. Hinzu kommen die körperlichen Beschwerden Kopfschmerzen, Flüssigkeitsansammlungen, überempfindliche Brüste, ein Gefühl der Aufgedunsenheit und Gewichtszunahme. Symptome eines PMS sind der Mehrzahl aller Frauen aus eigener Erfahrung bekannt und führen bei etwa einem Drittel zu regelmäßig wiederkehrenden Beschwerden. Bei knapp 5 % der Frauen sind die Symptome des Prämenstruellen Syndroms so ausgeprägt, dass sie die Lebensqualität deutlich beeinträchtigen.

Prämenstruelle Beschwerden treten in der zweiten Zyklushälfte auf und verschwinden in der Regel mit dem Einsetzen der Blutung. Besonders häufig sind Frauen zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr betroffen.

Die Ursachen des Prämenstruellen Syndroms sind bisher nicht eindeutig geklärt. Als Ursache werden hormonelle Schwankungen und ein Ungleichgewicht bestimmter Neurotransmitter diskutiert.


Wirkmechanismus von Mönchspfeffer

Als wirksame Inhaltsstoffe enthalten die Früchte von Vitex-agnus-castus das Flavon Casticin als Leitsubstanz sowie Aucubin und Agnusid, die zu den Iridoidglycosiden gezählt werden. Der Wirkmechanismus von Mönchspfeffer ist noch nicht eindeutig geklärt.


Studien zur Wirksamkeit

Extrakte aus Mönchspfefferfrüchten (Keuschlammfrüchte-Trockenextrakte) erwiesen sich in verschiedenen prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Studien als wirksam.

In einer Placebo-kontrollierten Studie an 178 Frauen mit einem PMS wurde die Wirksamkeit der zweimal täglichen Gabe von Mönchspfeffer-Extrakt (standardisiert auf 20 mg Casticin pro Tablette) über einen Zeitraum von drei Monaten untersucht (6). Im Ergebnis zeigte sich eine signifikante Verbesserung typischer Symptome wie Stimmungsschwankungen, Reizbarkeit, Kopfschmerzen und Überempfindlichkeit der Brüste. Hingegen blieben das Gefühl von Aufgedunsenheit und weitere Symptome unverändert. Die Ansprechrate lag bei 52 % unter der Gabe von Mönchspfeffer-Extrakt gegenüber 24 % unter Placebo. Die vorliegende Studie belegt nach Einschätzung der Autoren, dass Mönchspfeffer-Extrakt eine gut wirksame und verträgliche Therapie darstelle.

In zwei weiteren Placebo-kontrollierten Studien an 67 bzw. 208 chinesischen Frauen gelang der Nachweis, dass Vitex agnus-castus innerhalb von drei Monaten die Mehrzahl der typischen PMS-Beschwerden im Vergleich zu Placebo signifikant vermindert, mit Ausnahme der krampfartigen Schmerzen, die typischerweise vor und während der Menstruation auftreten. Die Autoren hoben hervor, dass besonders Schlafstörungen und die Einlagerung von Wasser gut auf die Behandlung mit Mönchspfeffer ansprechen (7, 9).

Dass auch perimenopausale (Phase der Wechseljahre) Frauen von einer Behandlung mit Mönchspfeffer profitieren, konnte in einer Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie über 16 Wochen gezeigt werden. Eine Kombinationsbehandlung aus Johanniskraut und Mönchspfeffer führte zu einer signifikanten Besserung von PMS-ähnlichen Beschwerden (8).

In einer im Jahre 2011 erschienenen Übersichtsarbeit zur Wirksamkeit von pflanzlichen Wirkstoffen in der Behandlung des Prämenstruellen Syndroms wurden insgesamt 4 Studien zu Mönchspfeffer-Extrakten mit zusammen etwa 500 Frauen ausgewertet (10). Als Ergebnis kamen die Autoren zu dem Schluss, dass Vitex agnus-castus bei der Behandlung prämenstrueller Beschwerden konsistent wirksamer sei als die Placebogabe (10).

Ergänzt werden diese Daten durch zwei weitere kürzlich veröffentlichte Placebo-kontrollierte Untersuchungen (13, 14) In diesen Studien wurde erneut die Wirksamkeit zur Behandlung der Symptome eines Prämenstruellen Syndroms bestätigt. Hervorzuheben ist eine Studie zur Dosis-Wirkungsbeziehung von Mönchspfeffer-Extrakt. Im Ergebnis dieser Untersuchung zeigte sich, dass eine tägliche Dosis von 20 mg Mönchspfeffer-Extrakt Ze 440 die optimale Tagesdosis darstellt. Diese Dosis war bei der Symptomminderung sowohl der Placebo-Gabe als auch der 8 mg-Gabe signifikant überlegen (13).

Der in dieser Untersuchung zur Anwendung kommende Extrakt (Ze 440) unterscheidet sich von denen in Deutschland eingesetzten Extrakten (Österreich: Agnucaston® forte-Filmtabletten; Schweiz: PreMens®). Die empfohlene Dosierung für den Extrakt Ze 440 liegt bei 20 mg, einmal täglich.

Diese insgesamt positiven Daten zur Wirksamkeit von Mönchspfeffer wurden in einer jüngst publizierten Übersichtsarbeit einer australischen Arbeitsgruppe zusammengefasst (15). Die Autoren resümieren entsprechend, dass Mönchspfeffer-Extrakt als eine wirksame und gut verträgliche Behandlung zur Verminderung von Symptomen eines Prämenstruellen Syndroms angesehen werden kann.


Allgemeine Dosierungsempfehlungen

Für die in Deutschland zugelassenen Arzneimittel wird eine Dosierung von einmal täglich 1 Filmtablette (4 mg Mönchspfeffer-Trockenextrakt) empfohlen (11, 12).


Mönchspfeffer zur Behandlung der Dysmenorrhö



Dysmenorrhö

Unter Dysmenorrhö versteht man ziehende, krampfartige Schmerzen im Unterbauch, die kurz vor und während der Menstruation auftreten. Die Intensität ist in der Regel zu Blutungsbeginn am stärksten und lässt gewöhnlich in den folgenden Stunden nach. Zum Teil klagen Frauen auch über Begleiterscheinungen wie Übelkeit, Kreislaufschwäche, Ödeme, Durchfall, Hitzewallungen, Stimmungsschwankungen und Kopfschmerzen.

Da krampfartige Schmerzen im Unterbauch auf die verschiedensten Ursachen zurückgeführt werden können, ist immer zuerst eine fachärztliche Abklärung der Beschwerden notwendig. Eine Selbstmedikation ist nur bei primärer Dysmenorrhö angezeigt. Bei dieser Form sind die Menstruationsblutungen von der Menarche an schmerzhaft und verlaufen jeden Monat nach etwa dem gleichen Muster, ohne dass ein pathologischer Befund vorliegt. Von einer primären Dysmenorrhö sind vor allem junge Frauen betroffen.


Studien zur Wirksamkeit

In der wissenschaftlichen Literatur finden sich nur wenige Daten zur Wirksamkeit oder zu Nebenwirkungen von Mönchspfeffer bei der Behandlung der Dysmenorrhö.
In einigen Studien zur Wirkung von Vitex agnus-castus beim Prämenstruellen Syndrom wurden auch Symptome einer Dysmenorrhö mit untersucht (7). Während die übrigen Symptome gut auf die Behandlung mit Mönchspfeffer ansprachen, besserten sich die typischen krampfartigen Beschwerden einer Dysmenorrhö nicht signifikant. Zum jetzigen Zeitpunkt lässt sich daher auf Basis der Studiendaten keine Anwendungsempfehlung zur Behandlung der Dysmenorrhö mit Mönchspfeffer-Extrakt ableiten.


Mönchspfeffer zur Behandlung der Mastalgie/Mastodynie (prämenstruelle Brustschmerzen)



Hintergrund

Eine besondere Anwendung von Mönchspfeffer beim Prämenstruellen Syndrom ist die zyklische Mastalgie, die auch als prämenstruelle Brustschmerzen bezeichnet werden. Etwa 50 % bis 80 % der Frauen sind irgendwann im Laufe ihres Lebens von einer Mastalgie betroffen, aber nur bei sehr wenigen ist die Mastalgie ein Symptom von Brustkrebs. Eine chronische oder rezidivierende Mastalgie kann zu einer schweren Beeinträchtigung der Lebensqualität der Betroffenen führen, zumal es einen Mangel an zuverlässigen Behandlungsoptionen gibt. Psychische Erkrankungen wie Depression, Hilflosigkeit und Verlust des Selbstwertgefühls bei Patientinnen mit Mastalgie sind gut dokumentiert.


Wirkmechanismus

Extrakte aus der getrockneten Frucht des Mönchspfeffers (Vitex agnus-castus) enthalten dopaminerge Substanzen, die die hypophysäre Prolaktinsekretion hemmen. Die prämenstruelle Mastodynie wird u.a. durch Prolaktin in ihrer Entstehung gefördert, sodass viele Patientinnen, die unter Stresssituationen vermehrt Prolaktin ausschütten, diese Brustschmerzen entwickeln. In zahlreichen Untersuchungen finden sich Hinweise, dass Vitex agnus-castus bei der Behandlung einer zyklisch auftretenden Mastalgie wirksam sein könnte, indem es die Freisetzung von überschüssigem Prolaktin durch die Blockade von Dopamin-2-Rezeptoren in der Hypophyse hemmt (11, 12).

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Studien zur Wirksamkeit

In einer weiteren Übersichtsarbeit zu Vitex agnus-castus wurden die klinischen Daten zur Behandlung der Mastodynie/Mastalgie bewertet. Nach Analyse der Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Vitex agnus-castus kommen die Autoren zu dem Schluss, dass Mönchspfeffer als ein wirksames Phytotherapeutikum zur Behandlung des prämenstruellen Brustschmerzes angesehen werden könne (1).

In einer großen, offenen Studie an 1634 Frauen mit zyklischer Mastalgie als Teil des prämenstruellen Syndroms konnte gezeigt werden, dass nach 3 Monaten 81 % der Patientinnen das Ergebnis der Behandlung bezogen auf die Beschwerden der Mastalgie als sehr gut bewerteten (2).

In einer prospektiven, multizentrischen Studie von Patientinnen mit prämenstruellen Brustschmerzen wurden 43 Frauen täglich für drei aufeinander folgende Menstruationszyklen mit Mönchspfeffer behandelt. Bis zum Ende des Untersuchungszeitraumes verminderten sich die Beschwerden der Mastalgie signifikant, wobei eine geringe Besserung auch drei Monate nach Ende der Behandlung noch nachweisbar blieb. Im Einzelnen bewerteten 38 Frauen die Wirksamkeit von moderat bis sehr gut und 5 Frauen stellten keine Wirkung fest (3).

In einer randomisierten Placebo-kontrollierten Studie konnte bei 97 Frauen mit zyklischer Mastalgie nach ein oder zwei Behandlungszyklen unter Mönchspfeffer-Extrakt eine sehr ausgeprägte Abnahme der Schmerzen im Vergleich zu Placebo dokumentiert werden (4). Auch die Dauer der Schmerzen konnte in der Mönchspfeffer-Gruppe im Vergleich zu Placebo vermindert werden. Unter Mönchspfeffer hatte die Hälfte der Frauen zu keiner Zeit während des Menstruationszykluses starke Schmerzen.

Es liegen auch Untersuchungen zum Vergleich der Wirksamkeit von Mönchspfeffer und Antidepressiva vor. In einer Untersuchung zur prämenstruellen Dysphorie (Dysphorie = schlecht gelaunt, unzufrieden, gereizt) wurde Mönchspfeffer mit einem Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) verglichen (5). Dabei zeigte sich für 58 % der Patientinnen, die mit Mönchspfeffer behandelt wurden, insbesondere eine Verbesserung ihrer zyklischen Mastalgie. Unter dem SSRI Fluoxetin konnte bei 68 % der Patientinnen eine Verbesserung der psychischen Symptome beobachtet werden.

Ebenfalls in mehreren aufeinander folgenden Zyklen wurde Mönchspfeffer in einer Placebo-kontrollierten Studie mit 170 Frauen untersucht (6). Auch in dieser Untersuchung wurden Symptome zu prämenstruellen Brustschmerzen abgefragt. Der Anteil der Patientinnen, die positiv ansprachen (mindestens eine 50%ige Reduktion der Symptome), war signifikant größer in der Mönchspfeffer-Gruppe (52 %) verglichen mit der Placebo-Gruppe (24 %).


Mönchspfeffer zur Behandlung von Wechseljahresbeschwerden

Zur Wirksamkeit von Mönchspfeffer bei der Behandlung klimakterischer Beschwerden, wie Hitzewallungen und Schweißausbrüche sind bisher keine überzeugenden Daten veröffentlicht worden (18). Eine Übersichtsarbeit einer deutschen Arbeitsgruppe kam dementsprechend auch zu dem Schluss, dass Mönchspfeffer bei der Linderung von Wechseljahresbeschwerden nicht wirksamer sei als Placebo (16). Auch die Kombinationsbehandlung aus Mönchspfeffer und Johanniskraut erwies sich in einer Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie dem Scheinmedikament als nicht überlegen (17). Die bisherigen Daten zusammenfassend scheinen Frauen nicht von einer Behandlung der Wechseljahresbeschwerden mit Mönchspfeffer zu profitieren.


Verträglichkeit

Die bisher in Studien dokumentierten Nebenwirkungen einer Behandlung mit Vitex agnus-castus wurden als leichtgradig und reversibel bewertet. Die Nebenwirkungen betrafen u.a. Magen-Darm-Beschwerden, Juckreiz und Kopfschmerzen (11, 12). Wechselwirkungen sind aufgrund des dopaminergen Wirkmechanismus denkbar, wurden aber bisher noch nicht in der Literatur berichtet.


Fazit

Mönchspfeffer-Trockenextrakt (Vitex agnus-castus) kann als wirksame Therapieoption zur Linderung von Symptomen des Prämenstruellen Syndroms angewandt werden (15). Es liegen darüber hinaus überzeugende klinische Daten vor, dass Vitex agnus-castus wirksam ist in der Behandlung von prämenstruellen Brustschmerzen (Mastalgie). Bei Dysmenorrhö konnte eine ausreichende Wirksamkeit bisher nicht belegt werden. Vitex agnus-castus gilt als gut verträglich.



Literatur


1. Carmichael R. Can Vitex Agnus Castus be Used for the Treatment of Mastalgia? What is the Current Evidence? eCAM 2008;5(3)247–250.

2. Loch E, Selle H, Boblitz N. Treatment of premenstrual syndrome with a phytopharmaceutical formulation containing Vitex agnus castus. J Womens Health Gend Based Med 2000;9:315-320.

3. Berger D, Schaffner W, Schrader E, Meier B, Brattstrom A. Efficacy of Vitex agnus castus L. extract Ze 440 in patients with pre-menstrual syndrome. Arch Gynecol Obstet 2000;264:150-153.

4. Halaska M, Beles P, Gorkow C, Sieder C. Treatment of cyclical mastalgia with a solution containing a Vitex agnus castus extract: results of a placebo-controlled double-blind study. Breast 1999; 8:175-181.

5. Atmaca M, Kumru S, Tezcan E. Fluoxetine versus Vitex agnus castus extract in the treatment of premenstrual dysphoric disorder. Hum Psychopharmacol 2003;18:191-195.

6. Schellenberg R. Treatment for the premenstrual syndrome with agnus castus fruit extract: prospective, randomised, placebo controlled study. Br Med J 2001;322:134-137.

7. Ma L, Lin S, Chen R, Zhang Y, Chen F, Wang X. Evaluating therapeutic effect in symptoms of moderate-to-severe premenstrual syndrome with Vitex agnus castus (BNO 1095) in Chinese women. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2010 Apr;50(2):189-93.

8. van Die MD, Bone KM, Burger HG, Reece JE, Teede HJ. Effects of a combination of Hypericum perforatum and Vitex agnus-castus on PMS-like symptoms in late-perimenopausal women: findings from a subpopulation analysis. J Altern Complement Med. 2009 Sep;15(9):1045-8.

9. He Z, Chen R, Zhou Y, Geng L, Zhang Z, Chen S, Yao Y, Lu J, Lin S. Treatment for premenstrual syndrome with Vitex agnus castus: A prospective, randomized, multi-center placebo controlled study in China. Maturitas. 2009 May 20;63(1):99-103.

10. Dante G, Facchinetti F. Herbal treatments for alleviating premenstrual symptoms: a systematic review. J Psychosom Obstet Gynaecol. 2011 Mar;32(1):42-51.

11. Agnolyt MADAUS Fachinformation, Stand Marz 2010

12. Agnucaston® Fachinformation, Stand März 2012

13. Schellenberg R, Zimmermann C, Drewe J, Hoexter G, Zahner C. Dose-dependent efficacy of the Vitex agnus castus extract Ze 440 in patients suffering from premenstrual syndrome. Phytomedicine. 2012 Nov 15;19(14):1325-31.

14. Zamani M, Neghab N, Torabian S. Therapeutic effect of Vitex agnus castus in patients with premenstrual syndrome. Acta Med Iran. 2012;50(2):101-6.

15. van Die MD, Burger HG, Teede HJ, Bone KM. Vitex agnus-castus extracts for female reproductive disorders: a systematic review of clinical trials. Planta Med. 2013 May;79(7):562-75.

16. Laakmann E, Grajecki D, Doege K, zu Eulenburg C, Buhling KJ. Efficacy of Cimicifuga racemosa, Hypericum perforatum and Agnus castus in the treatment of climacteric complaints: a systematic review. Gynecol Endocrinol. 2012 Sep;28(9):703-9.

17. van Die MD, Burger HG, Bone KM, Cohen MM, Teede HJ. Hypericum perforatum with Vitex agnus-castus in menopausal symptoms: a randomized, controlled trial. Menopause. 2009 Jan-Feb;16(1):156-63.

18. van Die MD, Burger HG, Teede HJ, Bone KM. Vitex agnus-castus (Chaste-Tree/Berry) in the treatment of menopause-related complaints. J Altern Complement Med. 2009 Aug;15(8):853-62.


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Weihrauch (Boswellia) zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen – wirksam oder unwirksam?

 

Wirkt Weihrauch bei Entzündungen?



Welche Fragen werden in diesem Beitrag beantwortet?

  • Bei welchen Erkrankungen werden Weihrauch-Extrakte angewendet?
  • Welche Dosierungen von Weihrauch-Extrakten werden empfohlen?
  • Wie wirkt Weihrauch?
  • Ist die Wirksamkeit von Weihrauch durch überzeugende Studiendaten belegt?
  • Welche Nebenwirkungen sind unter der Einnahme vonWeihrauch möglich?


Hintergrund

Weihrauch wird zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen angewandt. Weihrauchbäume gehören zur Gattung Boswellia, die wiederum sind Teil der Familie der Burseraceae (Balsamgewächse, Weihrauchgewächse).

Medizinisch zur Anwendung kommen die Arten Boswellia serrata, Boswellia carteri und Boswellia frereana. Als „Indischer Weihrauch“ oder „Olibanum“ werden Harze aus Boswellia serrata und Boswellia carterii bezeichnet. Neben Weihrauch aus Indien kommen die aufgeführten Boswelliaarten aus Somalia, Äthiopien und Südarabien. Extrakte aus Weihrauchharzen werden seit Jahrhunderten in der ayurvedischen Heilkunde und Volksmedizin angewandt.


Anwendungsgebiete

Das Harz des Weihrauchbaumes Boswellia serrata findet in der traditionellen indischen Medizin Verwendung zur Behandlung entzündlicher und neurologischer Erkrankungen, grippaler Infekte oder als Wundverbände bei Geschwüren und Abszessen. Als derzeit wichtigste Anwendungsgebiete in Deutschland werden chronisch rheumatische Beschwerden mit entzündlicher Aktivität, wie z. B. die chronische Polyarthritis/rheumatoide Arthritis, aber auch die Osteoarthritis/Arthrose genannt.

Darüber hinaus kommt Weihrauch auch zur Behandlung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (M. Crohn, Colitis ulcerosa) und als Dermatika zur Behandlung von Neurodermitis und Psoriasis zur Anwendung.


Weihrauch - nicht als Arzneimittel zugelassen

In Deutschland ist derzeit kein Weihrauch-Präparat als Arzneimittel zugelassen. Hingegen sind Weihrauch-Präparate als Nahrungsergänzungsmittel erhältlich (z.B.: Weihrauch H15, Hecht Pharma, 350 mg Kapseln). Vereinzelt beziehen Patienten das indische Präparat Sallaki oder das in der Schweiz nur in einem Kanton zugelassene Weihrauch-Präparat H15 über internationale Apotheken.

Auch wenn zahlreiche Untersuchungen auf positive Effekte von Weihrauch hinweisen, entsprechen diese Studien zu Weihrauch-Extrakten nicht den geforderten Zulassungsbedingungen bezüglich Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Substanzen. Vor einigen Jahren wurde ein Antrag auf Zulassung eines Weihrauch-Präparates (H15) in Deutschland für die Indikation Rheumatoide Arthritis mangels ausreichender wissenschaftlicher Unterlagen abgelehnt.

In einer kürzlich erschienenen Übersichtsarbeit zur Wirksamkeit pflanzlicher Substanzen auf schmerzhafte entzündliche Prozesse wurde Weihrauch von den Autoren als die am vielversprechendste Substanz für eine weitere Arzneimittel-Entwicklung bewertet (17).


Wirkmechanismus

Die Wirkung von Weihrauch wird im Wesentlichen auf die Beeinflussung von Entzündungsmediatoren zurückgeführt. Auf molekularer Ebene sind Entzündungen durch erhöhte Bildung und Freisetzung von Entzündungsmediatoren gekennzeichnet, zu denen unter anderem Zytokine, Prostaglandine und Leukotriene zählen. Diese Mediatoren werden von komplex regulierten Enzymen synthetisiert, welche durch entzündungsfördernde Einflüsse reichlich gebildet werden. Ziel der medikamentösen Entzündungshemmung ist es, die Expression dieser Enzyme zu unterdrücken (Wirkprinzip von Cortison) oder deren Aktivierung zu hemmen (durch nicht-steroidale Antiphlogistika, z.B. Diclofenac oder Ibuprofen).

Bislang sind ca. 200 Inhaltsstoffe im Harz des Weihrauchbaumes identifiziert worden. Das aus dem Stamm des Weihrauchbaumes gewonnene Harz enthält u.a. Boswelliasäuren als entzündungshemmende Substanzen. Boswelliasäuren hemmen u.a. ein Enzym, das für die Synthese von Prostaglandin E2 verantwortlich ist, und verringern so die Entzündungsreaktion (13). In-vitro-Untersuchungen weisen auch auf eine Hemmung der 5-Lipoxygenase, des Schlüsselenzyms der Leukotrienbiosynthese, als einen weiteren möglichen Wirkungsmechanismus hin (13). Ein weiterer Angriffspunkt bezieht sich auf das Enzym Cathepsin G. Untersuchungen am Menschen belegen, dass mit der Einnahme von Weihrauch-Extrakten die Aktivität dieses entzündungsfördernden Enzyms um mehr als 60 % verringert werden konnte. Bei der Prävention von entzündlichen Veränderungen im Bereich des Darms scheinen zudem antioxidative Wirkmechanismen eine wichtige Rolle zu spielen (14).


Studien zur Wirksamkeit

In der wissenschaftlichen Literatur finden sich zahlreiche Veröffentlichungen zum Wirkmechanismus, jedoch nur wenige Daten zur Wirksamkeit von Weihrauch-Extrakten. Kleinere Studien liefern erste Hinweise auf eine mögliche Wirkung von Weihrauch bei degenerativen Gelenkerkrankungen und chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Kontrollierte klinische Studien nach wissenschaftlich anerkannten Qualitätsstandards, die einen überzeugenden Nutzen von Weihrauch bei entzündlichen Darmerkrankungen oder der Rheumatoiden Arthritis belegen, fanden sich in einer Literatur-Recherche (Medline) nicht.


Arthrose / Osteoarthritis

Zur Behandlung von chronisch-degenerativen Gelenkerkrankungen, wie der Arthrose des Kniegelenkes, wurden in den vergangenen Jahren zahlreiche Studienergebnisse zu Weihrauch-Extrakten veröffentlicht.

Eine indische Arbeitsgruppe konnte bereits im Jahre 2003 in einer achtwöchigen Crossover-Studie den Nachweis erbringen, dass ein Weihrauch-Extrakt die Knieschmerzen reduziert, die Kniegelenksschwellung vermindert und die Gelenkbeweglichkeit verbessert (1). Es folgten weitere Studien zur Behandlung der Arthrose des Kniegelenkes. Ein spezieller Boswellia-Serrata-Extrakt (5-Loxin®) wurde in einer 3 Monatsstudie in zwei Dosierungen (100 und 250 mg) mit Placebo verglichen (4). Im Ergebnis zeigte sich, dass 5-Loxin® die Schmerzen reduzierte und die Gelenkfunktion im Vergleich zur Placebogruppe signifikant verbesserte. Auffällig war der frühe Wirkeintritt der hohen Dosis des Weihrauch-Extraktes. Bereits nach sieben Tagen konnte eine relevante Symptomverbesserung dokumentiert werden. Zudem gelang in dieser Untersuchung der Nachweis, dass der spezielle Weihrauch-Extrakt das knorpelabbauende Enzym Matrix-Metalloproteinase-3 (MMP-3) in seiner Aktivität deutlich hemmt (4).

Ein neuer Boswellia-Extrakt (Aflapin®) soll durch eine Anreicherung der wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe noch ausgeprägter entzündungshemmend wirken. In einer Doppelblindstudie über 90 Tage wurde 5-Loxin® und Aflapin® mit Placebo bei Patienten mit Kniegelenksarthrose verglichen (5). Im Ergebnis führten beide Weihrauch-Formulierungen zu einer signifikanten Abnahme der Schmerzen und einer Verbesserung der Kniegelenksfunktion. Dabei zeigten sich Vorteile in der Wirksamkeit zugunsten des Boswellia-Extraktes Aflapin®.

Eine weitere kürzlich publizierte Untersuchung der gleichen Arbeitsgruppe konnte diese Befunde bestätigen (6). In dieser Doppelblindstudie über 30 Tage bei 60 Patienten führte die Therapie mit 100 mg des Weihrauch-Extraktes Aflapin® zu einer signifikanten Besserung der Schmerzsymptomatik und der Gelenkfunktion im Vergleich zur Placebogabe.


Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen

Gupta und Mitarbeiter hatten bereits im Jahr 2001 die Wirkung von Weihrauch im Vergleich zu Sulfasalazin bei der Behandlung von 30 Patienten mit einer chronischen Colitis ulcerosa untersucht (12). Über einen Zeitraum von 6 Wochen erhielten die Patienten eine Dosierung von 900 mg Weihrauch täglich, aufgeteilt auf 3 Dosen. Als Ergebnis zeigte sich bei 14 von 20 der mit Weihrauch behandelten Patienten eine Remission. Darüber hinaus konnte bei 18 der 20 Patienten eine Verbesserung in einem oder mehreren der untersuchten Parameter dokumentiert werden. In der Gruppe, die Sulfasalazin erhalten hatte, lag hingegen der Anteil der Patienten, die eine Remission erreichten, niedriger (12).

Die Wirksamkeit von Weihrauch-Extrakten wurde auch bei der Kollagen-Kolitis geprüft. Die kollagene Kolitis ist durch chronische Durchfälle charakterisiert. Bei dieser Erkrankung handelt es sich um eine eher seltene Darmerkrankung. In einer Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie an 31 Patienten mit Kollagen-Kolitis konnte nach 6 Wochen Therapie mit einem hochdosierten Boswellia-Extrakt (3-mal 400 mg pro Tag) bei 63,6 % der Patienten eine Remission erreicht werden (Placebo 26.7 %, p=0,04). Die Autoren dieser Studie aus Deutschland ziehen den vorsichtigen Schluss, dass Weihrauch bei dieser chronischen Darmerkrankung wirksam sein könnte (3). Voraussetzung für den Nachweis der Wirksamkeit sei nach Einschätzung der Autoren eine Bestätigung der Ergebnisse durch weitere größere kontrollierte Studien. 

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Morbus Crohn

Auch für die Behandlung von Morbus Crohn liegen Studienergebnisse mit Weihrauch-Extrakten vor. In einer doppelblinden Vergleichsstudie mit der Standardtherapie Mesalazin zeigten sich bei insgesamt 102 Patienten erste Hinweise auf eine Nicht-Unterlegenheit von Weihrauch im Vergleich zu Mesalazin (10). Dem entgegen stehen Ergebnisse einer weiteren, kürzlich publizierten Studie zur Wirksamkeit von Weihrauch bei der Behandlung von Morbus-Crohn-Patienten (2). In dieser Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie wurden insgesamt 108 Patienten mit 3-mal 2 Kapseln (400 mg pro Kps.) Weihrauch-Extrakt über einen Zeitraum von 12 Monaten behandelt. Die Ergebnisse zusammenfassend, kommen die Autoren zu dem Schluss, dass Weihrauch nicht wirksamer sei als Placebo bei der Aufrechterhaltung einer Remission dieser chronisch-entzündlichen Darmerkrankung.


Rheumatoide Arthritis

Zu Anwendung von Weihrauch bei der Rheumatoiden Arthritis liegen nur wenige kontrollierte Studien vor. Eine Placebo-kontrollierte Studie kommt zu dem Ergebnis, dass der Weihrauchharzextrakt H15 bei rheumatoider Arthritis keine messbare Wirkung aufweist (7).


Asthma bronchiale

Die anti-entzündliche Wirkung von Weihrauch wurde auch bei Patienten mit chronischem Asthma bronchiale geprüft. In einer Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie erhielten 40 Asthma-Patienten täglich 2-mal 300 mg Weihrauch oder Placebo über einen Zeitraum von 6 Wochen. Ergebnis: In der Weihrauch-Gruppe verbesserten sich bei 70 Prozent der Patienten die Symptomatik und die Lungenfunktion im Vergleich zu nur 27 Prozent unter der Placebo-Gabe (9).


Weihrauch zur unterstützenden Behandlung bei Krebserkrankungen

Im Rahmen der Krebstherapie gelang der Nachweis, dass Weihrauch bei Patienten mit einem Hirntumor die Nebenwirkungen der Strahlentherapie vermindern kann. Die Bestrahlung von Hirntumoren geht häufig mit einem deutlichen Hirnödem einher, das in der Regel mit hohen Dosen Dexametason behandelt werden muss. In einer Placebo-kontrollierten Studie konnte unter der täglichen Gabe von 4,2 g Weihrauch ergänzend zur Strahlentherapie eine deutliche Abnahme des Hirnödems im Vergleich zur Placebo-Behandlung beobachtet werden. Zukünftig könnte die Behandlung mit Weihrauch möglicherweise zu einer Reduktion der notwendigen Cortison-Dosis bei der Behandlung des Hirnödems beitragen (11).


Spannungskopfschmerzen

In einer Pilotstudie zeigten sich erste Hinweise, dass Weihrauch auch bei Spannungskopfschmerz wirksam sein könnte. Bei Patienten mit einer chronischen Form der Spannungskopfschmerzen konnte unter der Weihrauch-Behandlung eine Abnahme der Häufigkeit und der Intensität der Beschwerden dokumentiert werden (15).


Bioverfügbarkeit von Weihrauch-Extrakten

Die Bioverfügbarkeit der wahrscheinlich wirksamkeitsbestimmenden Boswelliasäuren wird durch die gleichzeitige Aufnahme von Weihrauch-Extrakt und einer fettreichen Mahlzeit deutlich verbessert (8). Es wird daher empfohlen, Weihrauch zu den Mahlzeiten einzunehmen.


Dosierung von Weihrauch

In den zitierten Studien wurden sehr unterschiedliche Dosierungen von Weihrauch-Extrakten eingesetzt. Bei herkömmlichen Weihrauch-Extrakten kamen Tagesdosen von 600 mg bis zu 4,2 g zur Anwendung, in der Regel verteilt auf 2 bis 3 Einzeldosen über den Tag verteilt.


Verträglichkeit

Insgesamt zeichneten sich Weihrauch-Extrakte in den veröffentlichten Studien durch eine gute Verträglichkeit aus. Als unerwünschte Wirkungen wurde über Hautirritationen mit Pruritus berichtet, allergische Reaktionen seien grundsätzlich nicht ausgeschlossen. Auch Übelkeit wurde als mögliche Nebenwirkung genannt.

In einer systematischen Untersuchung zur Verträglichkeit von pflanzlichen Wirkstoffen wurden bei der Anwendung von Boswellia serrata nur gering ausgeprägte unerwünschte Nebenwirkungen dokumentiert (18).


Diskussion

Die vorliegenden pharmakologischen Daten deuten darauf hin, dass das vorherrschende Wirkprinzip von Weihrauch-Extrakten in der Hemmung von Entzündungsvorgängen liegt. Entzündungsreaktionen spielen bei fast allen empfohlenen Anwendungsgebieten für Weihrauch eine entscheidende Rolle. Damit die in pharmakologischen Untersuchungen beschriebenen Effekte wirksam werden können, ist die Anwendung einer ausreichend hohen Dosierung von Weihrauch-Extrakten mit nachgewiesener Qualität notwendig. Da die Wirksamkeit zudem sehr abhängig von der Zusammensetzung der verwendeten Weihrauch-Extrakte zu sein scheint, sind die in Studien dokumentierten Ergebnisse im positiven wie im negativen Sinne nicht auf alle Weihrauch-Extrakte zu übertragen.

Für Weihrauch besteht ein scheinbarer Widerspruch zwischen überzeugenden In-vitro-Daten zur Entzündungshemmung und den Ergebnissen zur Anwendung beim Menschen. Die schlechte Bioverfügbarkeit der wahrscheinlich wirksamkeitsbestimmenden Boswelliasäuren beim Menschen könnte eine Erklärung für die bisher wenig überzeugenden klinischen Daten sein.

Eine deutsche Arbeitsgruppe hat eine Weihrauch-Zubereitung mit einer verbesserten Bioverfügbarkeit untersucht (auf Lecithin-Basis, Phytosome®) und konnte eine deutlich bessere Aufnahme von Boswelliasäuren dokumentieren (16).

Insgesamt wurden bisher nur wenige kontrollierte klinische Studien zur Wirksamkeit von Weihrauch-Extrakten veröffentlicht. Am besten stellt sich die Datenlage zur Anwendung von Weihrauch-Extrakten bei der Behandlung der Kniegelenksarthrose dar. Positiv beeinflusst durch eine Behandlung mit Boswellia-Extrakten werden den Studien zufolge insbesondere die Schmerzsymptomatik und die Gelenkfunktion bei Patienten mit einer Arthrose des Kniegelenks. Auch wenn die relativ kleinen Studien überwiegend von einer Arbeitsgruppe durchgeführt wurden, liegen doch ausreichende Belege zur Wirksamkeit der untersuchten Boswellia-Extrakte vor. Diese Weihrauch-Spezialextrakte sind in Deutschland nicht als Arzneimittel zugelassen und unterscheiden sich zudem in ihrer Zusammensetzung von denen in Deutschland verfügbaren Weihrauch-Präparaten.


Fazit

Das pharmakologische Prinzip der Entzündungshemmung durch Weihrauch kann als überzeugend belegt gelten. Den veröffentlichten Studien zufolge scheinen Weihrauch-Extrakte zur unterstützenden Behandlung bei der Kniegelenksarthrose wirksam zu sein. Darüber hinaus liegen Hinweise für eine Wirksamkeit bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen vor. Patienten mit einer Rheumatoiden Arthritis scheinen hingegen nicht von einer Behandlung mit Weihrauch zu profitieren. Ziel der weiteren Entwicklung muss es sein, die Bioverfügbarkeit von Weihrauch-Extrakten zu verbessern.



Literatur


1. Kimmatkar N, Thawani V, Hingorani L, Khiyani R. Efficacy and tolerability of Boswellia serrata extract in treatment of osteoarthritis of knee - a randomized double blind placebo controlled trial. Phytomedicine. 2003 Jan;10(1):3-7.

2. Holtmeier W, Zeuzem S, Preiss J, Kruis W, Böhm S, Maaser C, Raedler A, Schmidt C, Schnitker J, Schwarz J, Zeitz M, Caspary W. Randomized, placebo-controlled, double-blind trial of Boswellia serrata in maintaining remission of Crohn's disease: good safety profile but lack of efficacy. Inflamm Bowel Dis. 2011 Feb;17(2):573-82.

3. Madisch A, Miehlke S, Eichele O, Mrwa J, Bethke B, Kuhlisch E, Bästlein E, Wilhelms G, Morgner A, Wigginghaus B, Stolte M. Boswellia serrata extract for the treatment of collagenous colitis. A double-blind, randomized, placebo-controlled, multicenter trial. Int J Colorectal Dis. 2007 Dec;22(12):1445-51.

4. Sengupta K, Alluri KV, Satish AR, Mishra S, Golakoti T, Sarma KV, Dey D, Raychaudhuri SP. A double blind, randomized, placebo controlled study of the efficacy and safety of 5-Loxin for treatment of osteoarthritis of the knee. Arthritis Res Ther. 2008;10(4):R85.

5. Sengupta K, Krishnaraju AV, Vishal AA, Mishra A, Trimurtulu G, Sarma KV, Raychaudhuri SK, Raychaudhuri SP. Comparative efficacy and tolerability of 5-Loxin and AflapinAgainst osteoarthritis of the knee: a double blind, randomized, placebo controlled clinical study. Int J Med Sci. 2010 Nov 1;7(6):366-77.

6. Vishal AA, Mishra A, Raychaudhuri SP.A double blind, randomized, placebo controlled clinical study evaluates the early efficacy of aflapin in subjects with osteoarthritis of knee. Int J Med Sci. 2011;8(7):615-22.

7. Sander, O., et al., Is H15 (resin extract of Boswellia serrata incense) a useful supplement to established drug therapy of chronic polyarthritis? Results of a double-blind pilot study. Z. Rheumatol. 1998; 57: 11 - 16.

8. Sterk V, Büchele B, Simmet T. Effect of food intake on the bioavailability of boswellic acids from a herbal preparation in healthy volunteers. Planta Med. 2004 Dec;70(12):1155-60.

9. Gupta I, Gupta V, Parihar A, Gupta S, Lüdtke R, Safayhi H, Ammon HP. Effects of Boswellia serrata gum resin in patients with bronchial asthma: results of a double-blind, placebo-controlled, 6-week clinical study. Eur J Med Res. 1998 Nov 17;3(11):511-4.

10. Gerhardt H, Seifert F, Buvari P, Vogelsang H, Repges R. Therapy of active Crohn disease with Boswellia serrata extract H 15. Z Gastroenterol. 2001 Jan;39(1):11-7.

11. Kirste S, Treier M, Wehrle SJ, Becker G, Abdel-Tawab M, Gerbeth K, Hug MJ, Lubrich B, Grosu AL, Momm F. Boswellia serrata acts on cerebral edema in patients irradiated for brain tumors: a prospective, randomized, placebo-controlled, double-blind pilot trial. Cancer. 2011 Aug 15;117(16):3788-95.

12. Gupta I, Parihar A, Malhotra P, Gupta S, Lüdtke R, Safayhi H, et al. Effects of gum resin of Boswellia serrata in patients with chronic colitis. Planta Med. 2001;67:391–5.

13. Siddiqui MZ. Boswellia serrata, a potential antiinflammatory agent: an overview. Indian J Pharm Sci. 2011 May;73(3):255-61.

14. Hartmann RM, Morgan Martins MI, Tieppo J, Fillmann HS, Marroni NP.mEffect of Boswellia serrata on antioxidant status in an experimental model of colitis rats induced by acetic acid. Dig Dis Sci. 2012 Aug;57(8):2038-44.

15. Lampl C, Haider B, Schweiger C. Long-term efficacy of Boswellia serrata in four patients with chronic cluster headache. Cephalalgia. 2012 Jul;32(9):719-22.

16. Hüsch J, Bohnet J, Fricker G, Skarke C, Artaria C, Appendino G, Schubert-Zsilavecz M, Abdel-Tawab M. Enhanced absorption of boswellic acids by a lecithin delivery form (Phytosome(®)) of Boswellia extract. Fitoterapia. 2013 Jan;84:89-98.

17. Di Lorenzo C, Dell'Agli M, Badea M, Dima L, Colombo E, Sangiovanni E, Restani P, Bosisio E. Plant food supplements with anti-inflammatory properties: a systematic review (II). Crit Rev Food Sci Nutr. 2013;53(5):507-16.

18. Posadzki P, Watson LK, Ernst E. Adverse effects of herbal medicines: an overview of systematic reviews. Clin Med. 2013 Feb;13(1):7-12.



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